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          我院何祥火課題組在非編碼RNA與肝癌發生發展領域取得重要進展

          非編碼RNA(Non-coding RNA, ncRNA)是指一類由基因組轉錄而來,不翻譯成蛋白質,在RNA水平上行使生物學功能的RNA分子。基因組學研究表明,哺乳動物基因組只有不到2%轉錄為蛋白質,而超過98%轉錄為非編碼RNA(ncRNA)。ncRNA根據長度大小分為小RNA,如microRNA,siRNA,piRNA, LncRNA以及環狀RNA等。長鏈非編碼RNA(Long noncoding RNAs , lncRNAs)是一類長度大于200個核苷酸、沒有或者微弱編碼蛋白能力的非編碼RNA。近年研究發現,lncRNA廣泛參與各種生物學過程,如調控細胞增殖、細胞轉移、細胞分化、細胞凋亡等;LncRNA的異常表達與人類各種疾病尤其與惡性腫瘤的發生發展密切相關;LncRNA可作為癌基因或抑癌基因在腫瘤發生和發展中發揮重要調控作用,為揭示腫瘤發病機制提供新的切入點,有望成為新型腫瘤分子標志物和治療靶點,為腫瘤患者的精準治療提供理論基礎。LncRNA數量繁多,大部分lncRNA功能不清,絕大多數lncRNAs分子調控機制不明確。雖然已經發現一些與肝細胞肝癌(HCC)發生發展與轉移密切相關的 lncRNA,但仍只是冰山一角。


          2018年4月20日,我院何祥火教授、趙瑩珺副教授及中山醫院高強主任醫師合作在《Nature Communications》雜志發表了題為“The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in hepatocellular carcinoma”的研究成果。該研究鑒定了一個肝癌候選促癌LincRNA LINC01138,揭示了IGF2BP1/IGF2BP3-LINC01138-PRMT5通路在肝癌發生發展過程中的分子機制,此外,還發現LINC01138的高表達可作為肝癌患者臨床預后判斷的分子標志物,同時IGF2BP1/IGF2BP3- LINC01138-PRMT5信號軸還可作為LINC01138高表達肝癌患者靶向藥物治療靶點,為肝癌的治療提供新的視角。文章的第一作者為李哲博士、張繼偉博士和劉歆陽博士;通訊作者為何祥火教授、趙瑩珺副教授及高強主任醫師。


          在這項研究中,研究人員在染色體1q21.2鑒定了一個肝癌候選促癌LincRNA linc01138,其拷貝數在肝癌中發生顯著擴增,且在肝癌組織中的表達水平顯著上調。高表達的肝癌患者腫瘤體積較大,且高表達與肝癌患者的甲胎蛋白含量以及乙肝表面抗原陽性呈正相關。而且高表達肝癌患者預后較差。體外與體內功能實驗揭示linc01138可以顯著促進肝癌細胞的增殖、侵襲與轉移能力。另外,研究發現LINC01138可以直接結合胰島素樣生長因-2信使RNA結合蛋白1/3(IGF2BP1和IGF2BP3)和精氨酸甲基化轉移酶5(PRMT5)。其中,與IGF2BP1和IGF2BP3的直接結合參與調控LINC01138 RNA水平的穩定性,而與PRMT5的活性區域S腺苷甲硫氨酸結合結構域(SAM-binding domain)的直接結合能夠抑制PRMT5的泛素化降解并增加PRMT5的蛋白穩定性。PRMT5的特異性小分子抑制劑,如PJ-68和HLCL-61,可以通過競爭性的結合在PRMT5蛋白的SAM-binding domain,擾亂LINC01138與PRMT5的結合,從而打破LINC01138對PRMT5蛋白穩定性的調控作用,達到抑制肝癌細胞生長轉移的效果。


          結論:在肝癌中,LINC01138的高表達可作為肝癌患者臨床預后判斷的分子標志物,同時IGF2BP1/IGF2BP3- LINC01138-PRMT5信號軸可作為LINC01138高表達肝癌患者靶向藥物治療靶點,為肝癌的治療提供新的視角。

          The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in  hepatocellular carcinoma. Nat Commun. 2018 Apr 20;9(1):1572.
           
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